标 题

基础医学院心血管所冼勋德课题组博士后招聘启事

单位介绍

北京大学心血管研究所与基础医学院生理学系共同组建分子心血管学教育部重点实验室。

导师介绍

冼勋德老师本科就读于北京大学药学院，博士阶段在北京大学心血管研究所师从长江学者特聘教授刘国庆，从事脂蛋白脂酶在动脉硬化与大脑功能的研究，毕业后以博士后身份赴美进入1985年诺贝尔奖获得者Goldstein & Brown领导的分子遗传学系，长期从事脂蛋白与脂蛋白受体对多疾病的研究。2012年晋升为讲师。2015年晋升为助理教授。2019年回国任北京大学心血管研究所PI，博士生导师。
   冼勋德老师长期利用分子生物学技术、电生理技术、基因修饰动物模型，从事脂代谢和阿尔茨海默症的诊断与治疗关系的研究，早期研究发现ApoE4能够是通过抑制了ApoE的受体之一ApoER2的再循环，降低了ApoER2在细胞膜表面的水平，因而阻断了下游涉及学习记忆相关分子蛋白的活化，直接导致电生理的长时增强效应阈值本底的上调，最终导致对外刺激能力的减退。根据ApoE本身的特性率先提出了酸碱度（pH）能够直接影响ApoE对其受体ApoER2再循环的影响。通过进一步研究细胞器pH的特点，并利用药理学和慢病毒敲低手段发现利用药物干预钠氢交换器（sodium－hydrogen exchanger，NHE）的功能或者敲除钠氢交换器中的第六号亚型 （NHE6）可以有效解除ApoE4对ApoER2的抑制作用，增强ApoE4敲入小鼠对外界的刺激，从而恢复学习与记忆的能力。随后又建立NHE6敲除小鼠进行体内模拟实验，并于各种阿尔茨海默症的小鼠模型进行杂交来观察内源性NHE6对老年斑以及学习记忆能力功能的影响。在外周代谢性领域，我们课题组建立肝脏组织特性LRP1敲除小鼠模型，发现当LRP1缺失后细胞表面胰岛素受体显著减少，胰岛素不能够正常刺激肝脏葡萄糖转运蛋白2从胞内向细胞膜表面转移，从而抑制了肝脏对血液中葡萄糖的摄取，最终导致二型糖尿病。此外，课题组首次报道LRP1的胞内NPxY结构域能够被络氨酸磷酸化，通过点突变技术建立LRP1Y63F敲入小鼠模型来研究磷酸化是否改变LRP1对动脉粥样硬化的影响。在把LRP1突变的敲入模型与LDLR缺陷小鼠杂交并用高胆固醇饮食处理后，发现磷酸化失活改变了LRP1的胞内结合模式，突变的LRP1不能够与Shc1相结合，转而与Dab2结合。LRP1Y63F改变了脂蛋白的分布，导致极低密度脂蛋白中胆固醇增加，而低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中胆固醇减少，从而促进动脉粥样硬化。为了排除血脂对动脉粥样硬化的影响，还利用骨髓移植技术把具有LRP1突变的巨噬细胞注射到LDLR缺陷小鼠体内，在给予高胆固醇饮食后，同样也发现巨噬细胞突变的LRP1足以诱发动脉粥样硬化。在进一步的机制性研究中，发现LRP1是通过LRP1/Shc1/PI3K／AKT／PPARg／LXRa／ABCA1信号通路来调节胆固醇的流出，从而影响病变进程。在动脉硬化研究中还发现在神经系统发挥重要作用的Reelin，缺失后在外周可以减缓动脉粥样硬化的进程，这主要是抑制了Reelin对内皮细胞的激活，下调了血管的炎症，提示肝脏来源的Reelin是潜在的治疗动脉粥样硬化的靶点。
   最近，脂代谢与心血管疾病的权威专家Godfrey Getz也以“Do the Apoe-/- and Ldlr-/- Mice Yield the Same Insight on Atherogenesis” 为主题在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology等不同的美国心脏病协会旗下杂志多次分析了As小鼠模型对基础研究的影响。在2017年，世界顶级刊物Cell Metabolism和Circulation分别发表长文和社论，详细分析了小鼠模型在模拟人类As领域运用的局限。基于此情况，美国心脏病协会于2018年发表长篇科学评述“Recommendation on Design, Execution, and Reporting of Animal Atherosclerosis Studies”，系统分析了动物模型在As研究中的进展和未来的前景，并在文章中强烈呼吁多物种和拟人化研究的必要性。现在全球科研人员越来越认识到小鼠疾病和人类疾病的区别。因此，研发和构建人源化、类人化动物模型开展转化医学研究，也是近年来生物医学领域发展的一个方向。冼勋德领导的课题组在长期从事脂代谢紊乱与代谢性疾病的研究中，率先在世界范围内创建了基因工程仓鼠技术平台，建立了一系列拥有我国自主知识产权的脂代谢紊乱的基因工程仓鼠模型并系统阐明了利用拟人化仓鼠模型研究脂代谢紊乱与动脉粥样硬化的优势，发表了一些列代表性论文，获得同行的高度认可。目前本课题组正在与多家国际药企进行合作，开展脂代谢紊乱所致疾病的临床前小分子药物筛选和基因治疗。

研究方向

1. ApoE与Progranulin在阿尔茨海默症中的作用。

2. 钠氢交换器在阿尔茨海默症中的作用。

3. 低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）在治疗肥胖，糖脂代谢紊乱与动脉粥样硬化等多疾病中的潜在机制与应用。

4. 抑制肝脏来源的Reelin可以有效减轻动脉粥样硬化。

5. 利用拟人化基因工程仓鼠模型研究脂代谢紊乱与代谢性疾病。

（详见基础医学院心血管所  http://pkuics.bjmu.edu.cn/）

招收人数

1-2名

岗位职责

独立承担课题研究

应聘条件

1. 已获得或即将获得博士学位，品学兼优，身体健康。

2. 为人正派，作风严谨，热爱科研工作，富于团队意识。

3. 具有良好的实验技能和英文阅读、写作能力，能独立负责课题方向，完成研究工作。

4. 心血管和内分泌研究领域或具备电生理背景者优先。

5. 符合北京大学医学部有关博士后管理的规定(详见http://rsc.bjmu.edu.cn/bshgz/index.htm) 。

岗位待遇

1. 按照国家和北京大学医学部博士后管理规定享受职工相关待遇。

2. 薪酬：普通全职博士后税前年收入约21万元（含单位公积金），博雅博士后税前年收入约27万元（含单位公积金）。

3. 住房：博士后进站时可以选择租住或不租公寓，现有公寓按照自愿申请、先到先得的原则分配。

4. 课题组保障申请人所需研究经费充足和实验条件完善，在站期间协助其申请各类基金项目，如博新计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金等，并提供各种学术交流访问的机会，为申请者提供良好的职业发展前景。

5. 聘期结束取得优秀科研成果且满足北京大学医学部预聘制教职要求的，经考核评估后可聘为预聘制教职。

应聘程序

1. 应聘者请将个人简历及相关证明材料发送至：xianxunde@bjmu.edu.cn，邮件标题请注明“博士后应聘+姓名”。

2. 课题组综合考察应聘者材料，择优组织面试。

3. 按北京大学医学部博士后进站程序办理相关手续。

应聘材料

1. 个人简历，包括教育/工作经历、主要研究内容、代表性论文、奖励等。

2. 博士导师及另1位推荐人的推荐信和联系方式。

联系方式

xianxunde@bjmu.edu.cn

发布日期

2020/12/10

截止日期

招满即止