肝纤维化及其终末期表现肝硬化已成为全球范围内导致数百万死亡的重要因素。然而，目前尚无批准的针对肝纤维化的疗法。近日，北京大学心血管研究所冼勋德课题组在《Journal of Hepatology》（IF=26.8）发表了题为 Revisiting the Role of CBL in Liver Fibrosis: Unveiling the Antifibrotic Potential of CBLB Inhibitor NX-1607 的研究成果，系统揭示了CBLB在肝纤维化进展中的作用，并发现其小分子抑制剂NX-1607可显著缓解肝纤维化。

该研究基于多个临床转录组数据库分析发现，与健康个体相比，肝纤维化患者的Cbl基因表达显著升高，提示CBL可能在纤维化进展中起促进作用。随后，研究团队利用三种经典小鼠肝纤维化模型（甲硫氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食模型、四氯化碳（CCl4）诱导模型和胆管结扎（BDL）模型）进行实验，结果表明NX-1607能够显著减少肝组织纤维化、降低α-SMA和Col1a1等纤维化标志物的表达，并改善胆管结扎模型小鼠的生存率。从分子机制上看，该研究发现CBLB通过与SMAD7结合并促进其泛素化降解，从而增强TGF-β信号通路，进而促进肝星状细胞（HSCs）的活化和纤维化进程。NX-1607通过抑制CBLB，可稳定SMAD7蛋白水平，从而减弱TGF-β信号通路，减少HSCs活化和细胞外基质沉积，最终达到抗纤维化的效果。

这一研究挑战了CBL在肝纤维化中的保护性作用假设，并提供了直接的体内和体外证据，表明抑制CBLB可成为纤维化的潜在治疗策略。未来，围绕CBLB在不同细胞类型中的特异性作用及其临床转化价值仍需进一步研究。

北京大学心血管研究所冼勋德研究员为本文通讯作者。北京大学心血管所博士后路凯凯、博士生徐一童、赵音琪和北京大学第一医院何磊为本文共同第一作者。本研究得到心血管所黄薇副教授、王宇辉副教授和张玲老师的帮助，受到国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委、中央高校基本科研业务费专项资金、北京大学医学+X试点计划-平台建设项目和血管稳态与重构全国重点实验室的大力支持。