近年来，中国成人血脂异常患病率居高不下，形势颇为严峻。据2018年全国调查显示，≥18岁成人高脂血症总患病率高达35.6%，其中混合型高脂血症（combined hyperlipidemia, CHL）作为重要类型，在临床上屡见不鲜。CHL主要表现为血液中胆固醇与甘油三酯水平同步升高，其患病既受遗传因素影响，也与不良饮食习惯等后天因素密切相关。更为严重的是，混合型高脂血症是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、动脉粥样硬化（AS）等代谢性疾病的主要危险因素，对患者的健康构成严重威胁。随着人口老龄化趋势加剧及不良生活方式的普及，CHL患者数量正以惊人的每年约16%的速度增长。然而，当前临床上针对CHL患者的治疗手段相对单一，服药周期长且降脂效果不尽如人意。因此，探索并开发新的治疗策略，以更有效地应对混合型高脂血症，已成为当前亟待解决的重要科学难题。

大量研究表明，肠道菌群在维持机体代谢稳态中起着至关重要的作用。在代谢性疾病发生与发展过程中，肠道菌群往往会首先遭受破坏，造成菌群代谢失调，进而加重机体的整体组织代谢障碍。目前为止，重塑肠道微生物群作为潜在和新型的干预手段是否能够有效地治疗CHL及其相关性疾病仍不明确。

近日，北京大学心血管研究所冼勋德课题组在综合性期刊Research杂志上发表题为Remodeling Intestinal Microbiota Alleviates Severe Combined Hyperlipidemia-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis and Atherosclerosis in LDLR^-/- Hamsters的文章。该研究使用脂代谢模式与人类更为接近的叙利亚金黄地鼠，在LDLR^-/-仓鼠中通过高脂饮食模拟临床上常见的中重度CHL。研究发现通过间歇性抗生素给药的方式重塑肠道菌群，可以改善饮食诱导的高脂血症、非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化。

 

该研究中，研究人员通过8周高脂高胆固醇（HFHC）饮食或4个月高胆固醇（HC）饮食，在LDLR^-/-仓鼠中分别诱导出重度和中度CHL。每周口服抗生素两次可以有效调节患有中重度CHL的LDLR^-/-仓鼠的肠道菌群，而不影响其整体丰度。该抗生素给药方式能够缓解HFHC饮食诱导的肥胖、高血糖和CHL，改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH），同时减轻LDLR^-/-仓鼠的AS病变。与此同时，研究人员还发现通过同笼饲养的方式，未接受抗生素治疗仓鼠的肠道菌群也会趋向接受抗生素治疗仓鼠的改变，其CHL，NASH和AS的症状也均有所改善。代谢组学分析显示，间歇性抗生素治疗后的菌群代谢产物发生明显改变，其中丁酸盐（Butyrate）和双甘肽（Glycylglycine）的升高尤为显著，推测二者是具有转化意义的、潜在的治疗小分子。当单独给予丁酸盐或双甘肽后，研究人员发现其能够降低血液中脂多糖LPS的含量，并以不依赖于降脂的方式来改善HFHC或HC饮食诱导的NASH和AS。综上所述，该研究表明，间歇性抗生素给药或者同笼饲养可以重塑肠道菌群，有效改善CHL和相关的肥胖、NASH和AS。为针对CHL相关疾病的肠道菌群介导疗法提供了重要实验依据。

北京大学心血管研究所冼勋德研究员为本文通讯作者。博士后苗国琳，博士生郭家宝和张文茜为本文共同第一作者。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0363