中国成人血脂异常患病率近年来一直维持在较高水平。2018年全国调查结果显示，≥18岁成人血脂异常总患病率为35.6%。高甘油三酯血症     （HTG）     是常见的血脂异常类型，中国人群中HTG患病率尤其高，2019年报道高达15%。流行病学研究表明，HTG是动脉粥样硬化性心血管疾病 (     ASCVD)      及急性胰腺炎AP的危险因素之一，且与超重/肥胖obesity、胰岛素抵抗/2型糖尿病diabetes、非酒精性脂肪性肝病NAFLD、慢性肾脏病CKD有明确关联。2023年发布的中国血脂管理指南提出甘油三酯TG是ASCVD的危险因素，高TG是ASCVD患者的重要管理指标。家族性HTG由单一基因突变所致，通常是参与TG代谢的脂蛋白脂酶   (     LPL)     或ApoC2或ApoA5基因突变导致。  

 

ApoA5是LPL的重要激动剂。人群研究显示，在HTG患者中近40%是由于ApoA5失功能突变和缺失所致，其血浆TG水平基本维持在在2000-30000 mg/dL。然而ApoA5缺失的小鼠血浆TG仅有2-4倍升高，约300-400mg/dL，无法完全模拟人群中ApoA5突变患者的HTG。因此，ApoA5在NAFLD和ASCVD中的作用一直未得到完全清晰的研究，需要一种更适合的动物模型研究ApoA5在调控HTG及相关疾病中的作用。  

 

近日，北京大学心血管研究所冼勋德课题组在治疗学期刊THERANOSTICS杂志上发表了题为     Depletion of ApoA5 aggravates spontaneous and diet-induced nonalcoholic fatty liver disease by reducing hepatic NR1D1 in hamsters     的文章。      本研究选择脂代谢模式与人类更为接近的叙利亚金黄地鼠，通过基因编辑技术CRISPR/Cas9构建出ApoA5缺陷的基因工程仓鼠模型。ApoA5敲除仓鼠模型血浆TG水平达到2500mg/dL以上，模拟了人群中ApoA5突变患者的严重高甘油三酯血症             。  

 

 

 

在HTG的研究过程中，国内外通过基因修饰的方法构建出多种基因编辑动物模型。其中，LPL敲除小鼠无法成活，ApoA5敲除小鼠无法模型人群的严重HTG，一直缺少严重HTG的基因编辑哺乳动物模型。冼勋德课题组曾在2019年构建出ApoC2敲除的仓鼠模型，表现出严重HTG，但该模型需要正常血清连续救治才可成活，增加了模型构建成本和后期实验难度。本研究所构建的ApoA5敲除仓鼠模型完美模拟了ApoA5突变患者的严重HTG，且无需救治即可成活至成年，可适用于研究HTG与各种代谢性疾病。  

 

在本研究中，我们探索了ApoA5在HTG和NAFLD中的作用，并初探了ApoA5在AS中的作用。我们的结果显示，1）ApoA5缺失会部分引起LPL活性降低，引发TG脂解减少与肝脏脂质合成分泌增多，进而导致HTG和脂肪肝；2）ApoA5可能通过调控转录因子NR1D1调控肝脏中脂质合成，并在高脂饮食时调控炎症和纤维化等过程；3）通过采用AAV8载体过表达NR1D1的基因疗法可显著改善ApoA5缺失仓鼠的肝脏脂肪变性，并且发现这一作用与血脂无关；4）通过AAV8回补ApoA5可改善ApoA5缺失仓鼠的肝脏脂严重HTG和肝脏脂肪变性；5）ApoA5缺失能够升高循环中IL-6水平，使机体处于低度的炎症环境，从而导致BAT中产热增多，WAT分解增加，减少脂肪的脂质存储能力，诱发脂质异常移位，进一步加重脂肪肝的形成；6）通过冷刺激或药物激活脂肪组织可以完全改善ApoA5敲除仓鼠的严重HTG和NAFLD；7）ApoA5敲除所造成的HTG仅在高脂饮食条件下加重AS的进程，对自发性AS并无明显影响。总之，我们的研究开发出一种新型的严重高甘油三酯血症的优秀动物模型，利用该模型深入理解了ApoA5在高甘油三酯血症，非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化中的保护作用，并从基因治疗、药物治疗和物理治疗等多角度为临床上ApoA5缺陷所致的高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化性心血管疾病的预防和治疗提供了全新的视角。  

 

 

 

北京大学心血管研究所冼勋德研究员和黄薇副教授为本文共同通讯作者。博士生郭家宝，博士后苗国琳和博士生张文茜为本文共同第一作者。本研究得到心血管心研究所刘国庆教授、中日友好医院泌尿外科赵颖老师的帮助。  

 

原文链接：https://www.thno.org/v14p2036.htm